Cauzele sindromului de oboseală cronică nu sunt cunoscute în întregime, dar se crede că poate fi declanșat de o combinație de factori, cum ar fi infecțiile virale, tulburările imune, stresul și problemele hormonale. Se mai investighează și alți factori posibili, cum ar fi problemele de somn și expunerea la substanțe toxice.